La economía de la Región se basa principalmente en la extracción de recursos naturales, especialmente mineros y pesqueros. A fines del siglo XIX, la principal riqueza de esta región era el salitre, siendo a la vez el principal producto exportador de la nación. También destacan la extracción de otro tipo de minerales, como el azufre del volcán Tacora y la diatomita.
La abundancia de recursos pesqueros (especialmente anchoveta y jurel) ha convertido a este rubro en uno de las principales fuentes de ingresos. Sin embargo, el efecto del Fenómeno del Niño ha producido grandes pérdidas en este aspecto.
La agricultura y ganadería son casi nulas, debido a la aridez de las tierras. Sin embargo, existen ciertos cultivos en las zonas de quebradas, especialmente cítricos y mangos, además de la ganadería de auquénidos.
El comercio es importante, pues la región es el paso de los productos chilenos hacia los países del norte como Perú y Bolivia y hacia Brasil, debido al corredor interoceánico existente. La actividad turística es muy importante, debido a poseer algunas de las mejores playas del país, la temperatura de sus aguas, la belleza del altiplano.